farmakologia oka, Farmakologia(2)
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
CZĘŚĆ XIV
OFTALMOLOGIA
63. FARMAKOLOGIA OKA
ZARYS ANATOMII, FIZJOLOGII I BIOCHEMII OKA
Oko jest wyspecjalizowanym narządem sensorycznym, oddzielonym
od krążenia ogólnego przez bariery: krew-siatkówka, krew-ciecz wod-
nista i krew-ciało szkliste, dzięki czemu posiada pewne wyróżniające
właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Żaden inny
narząd organizmu nie jest tak łatwo dostępny i tak łatwy do obserwo-
wania. Jednak oko cechują zarówno pewne specy czne możliwości,
jak i trudności w zakresie podawania leków.
podania wprowadzają dodatkowe zmienne do analizy kompartmen-
talnej.
WCHŁANIANIE
Po wprowadzeniu leku do worka spojówkowego szybkość i stopień
wchłaniania zależą od czasu pozostawania leku w worku spojówkowym,
przedrogówkowego filmu łzowego, eliminacji przez nosowo-łzowe dro-
gi odpływu, wiązania z białkami łez, metabolizmu leku przez łzy i biał-
ka tkankowe oraz dyfuzję poprzez rogówkę i spojówkę. Czas pozostawa-
nia leku w worku spojówkowym może ulec przedłużeniu przez zmianę
składu preparatu. Może zostać również wydłużony przez zablokowa-
nie dróg odpływu łez poprzez zamknięcie kanalików łzowych zatyczka-
mi lub kauteryzacją (ryc. 63-2). Drenaż nosowo-łzowy przyczynia się do
wchłaniania ogólnego leków okulistycznych wpuszczanych do worka
spojówkowego. Wchłanianie z błony śluzowej jamy nosowej powoduje
ominięcie tzw. efektu pierwszego przejścia przez wątrobę (patrz rozdz. 1)
i w związku z tym może dojść do znacznych ogólnych działań niepożą-
danych po zastosowaniu dospojówkowym, zwłaszcza przy przewlekłym
stosowaniu. Możliwe drogi wchłaniania leku po podaniu do worka spo-
jówkowego przedstawiono na rycinie 63-3.
Wchłanianie przezrogówkowe i przezspojówkowo-twardówkowe
są pożądanymi drogami wchłaniania do osiągania miejscowego dzia-
łania okulistycznego. Okres pomiędzy zapuszczeniem leku i jego poja-
wieniem się w komorze przedniej jest określany jako okres opóźnienia.
Gradient stężeń leku pomiędzy płynem łzowym a rogówką i nabłon-
kiem spojówki stanowi siłę napędową dla dyfuzji biernej przez te tkan-
ki. Innymi czynnikami, które wpływają na wielkość dyfuzji biernej leku
są: wielkość cząsteczki, budowa chemiczna i konfiguracja przestrzen-
na. Przenikanie przezrogówkowe jest traktowane jako proces związa-
ny z różną rozpuszczalnością substancji, co wynika z istnienia trójwar-
stwowej struktury tłuszcz-woda-tłuszcz. Nabłonek i śródbłonek stano-
wią barierę dla substancji hydrofilnych, natomiast istota właściwa – dla
związków hydrofobowych. Zatem lek jednocześnie o właściwościach
hydrofilnych i lipofilnych jest najlepiej predysponowany do przenikania
przezrogówkowego.
Przenikanie leku do gałki ocznej jest w przybliżeniu liniowo zależne
od jego stężenia w płynie łzowym. Niektóre stany chorobowe, takie jak
owrzodzenie rogówki i inne ubytki nabłonka rogówki, mogą wpływać
na przenikanie leku, co wiąże się z uszkodzeniem lub usunięciem barie-
ry anatomicznej. Doświadczalnie leki mogą być testowane pod kątem
ich potencjalnej użyteczności klinicznej przez określenie ich współczyn-
FARMAKOKINETYKA I TOKSYKOLOGIA SUBSTANCJI
LECZNICZYCH STOSOWANYCH W OKULISTYCE
Strategie podawania leków
Charakterystykę różnych dróg podawania leków przedstawiono w ta-
beli 63-1. Istnieje szereg postaci wydłużających czas utrzymywania
się leku na powierzchni oka. Wśród nich są: żele, maści, stałe inser-
ty, miękkie soczewki kontaktowe i osłonki kolagenowe. Wydłużenie
czasu utrzymywania się leku w załamku poprawia jego wchłanianie.
Żele okulistyczne (np.
pilokarpina
w żelu) uwalniają substancję czyn-
ną przez rozpad rozpuszczalnych polimerów. Stosowane polimery to:
etery celulozowe, alkohol poliwinylowy, karbapol, poliakrylamid, eter
polimetylo-winylowy z bezwodnikiem jabłczanowym, poloksamer
407 oraz kwas puronowy. Maści zwykle zawierają olej mineralny i wa-
zelinę jako podłoże i są skuteczne przy aplikowaniu antybiotyków, le-
ków cykloplegicznych i miotyków. Inserty trwałe, takie jak implant do
ciała szklistego uwalniający
gancyklowir
, zapewniają zerową kinetykę
uwalniania przez kilka miesięcy, co jest wykorzystywane u pacjentów
z AIDS z zapaleniem siatkówki wywołanym przez cytomegalowirusy.
Farmakokinetyka
Klasyczne modele farmakokinetyczne dotyczące leków podawanych
ogólnie (patrz rozdz. 1) nie opisują dokładnie wielu leków okulistycz-
nych. Większość preparatów okulistycznych jest przeznaczona do sto-
sowania do worka spojówkowego. Mogą być też podawane podspo-
jówkowo, pod torebkę Tenona i pozagałkowo (ryc. 63-1 i tab. 63-3).
Pomimo istnienia analogicznych zasad wchłaniania, dystrybucji,
metabolizmu i wydalania leku w obrębie oka, te alternatywne drogi
TABELA 63-1.
Niektóre cechy dróg podawania leków okulistycznych*
DROGA
WCHŁANIANIE
ZASTOSOWANIE
OGRANICZENIA I ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
Do worka spojówko-
wego
Szybkie, zależy od składu pre-
paratu
Wygodne, ekonomiczne,
stosunkowo bezpieczne
Stosowanie się do zaleceń lekarskich, toksyczność rogów-
kowa i spojówkowa, toksyczność na śluzówkę nosa, ogól-
ne działania niepożądane po wchłonięciu z dróg nosowo-
-łzowych
Iniekcje podspojów-
kowe, pod torebką
Tenona
i pozagałkowe
Szybkie lub opóźnione, w zależ-
ności od składu preparatu
Infekcje odcinka przednie-
go, tylne zapalenie błony
naczyniowej, torbielowa-
ty obrzęk plamki
Toksyczność miejscowa, uszkodzenie tkanki, perforacja gał-
ki ocznej, uraz nerwu wzrokowego, zamknięcie światła
tętnicy lub żyły środkowej siatkówki, bezpośrednia tok-
syczność siatkówkowa podczas przypadkowego przebicia
gałki ocznej, uraz mięśni gałkowych, przedłużone działa-
nie leku
Iniekcje dokomorowe
Szybkie
Chirurgia odcinka przednie-
go, infekcje
Toksyczność rogówkowa, toksyczność wewnątrzgałkowa,
stosunkowo krótki czas działania
Doszklistkowe (iniekcje
lub implant uwalnia-
jący lek)
Bezpośredni efekt miejscowy,
potencjalnie przedłużony czas
działania
Zapalenie wnętrza gałki
ocznej lub siatkówki
Toksyczność siatkówkowa
* Patrz tekst w celu pełniejszego omówienia poszczególnych dróg podawania.
Rozdział 63. Farmakologia oka
731
ników przenikalności rogówkowej. Takie dane farmakokinetyczne w po-
łączeniu z współczynnikiem podziału oktanol/woda (dla leków lipofil-
nych) i współczynnikiem dystrybucji (dla leków możliwych do joniza-
cji) pozwalają wyciągnąć wnioski odnośnie do wchłaniania leku w oku.
Oczywiście na wchłanianie przez rogówkę in vivo wpływ mają też inne
czynniki, takie jak: integralność nabłonka, częstotliwość mrugania,
rozcieńczanie przez napływ łez, odpływ nosowo-łzowy, wiązanie leku
z białkami i tkanką oraz wchłanianie przezspojówkowe.
w tym: esterazy, oksydoreduktazy, enzymy lizosomalne, peptydazy,
transferazy – glukuronianowa i siarczanowa, enzymy glutationowe,
katecholo - O - metylo -transferazy, monoaminotransferazy i dehydroge-
naza 11β-hydroksysteroidowa. W związku z opracowaniem proleków
o większej przepuszczalności rogówkowej, szczególne zainteresowanie
wzbudzają esterazy. Na przykład w terapii jaskry chlorowodorek dipiwe-
fryny jest prolekiem epinefryny, a latanoprost jest prolekiem prostaglan-
dyn F
2α
.
TOKSYKOLOGIA
Wsz ystkie leki okulist yc zne potencjalnie wchłaniane są do krążenia ogól-
nego (ryc. 63-3). Mogą też wystąpić działania niepożądane, takie jak po-
tencjalne lokalne efekty toksyczne związane z nadwrażliwością lub bez-
pośrednim działaniem toksycznym na rogówkę, spojówkę, skórę około-
gałkową i śluzówkę nosa. Krople do oczu i płyny do pielęgnacji soczewek
kontaktowych zawierają konserwanty, takie jak chlorek benzalkonium,
chlorobutanol, związki chelatujące i tiomerosal, działające przeciw
drobnoustrojom. W szczególności chlorek benzalkonium może powodo-
wać keratopatię punktowaną lub toksyczną keratopatię wrzodziejącą.
DYSTRYBUCJA
Lek zaaplikowany miejscowo może przedostawać się do krążenia ogól-
nego przez wchłanianie z błony śluzowej nosa i prawdopodobnie ulega
też wchłanianiu miejscowemu przez rogówkę i spojówkę. Po wchłonięciu
przez rogówkę lek kumuluje się w cieczy wodnistej, następnie przenika
do struktur wewnątrzgałkowych, a także potencjalnie do krążenia ogól-
nego przez beleczkowanie (ryc. 63-4). Wiązanie pewnych leków przez
melaninę jest ważnym czynnikiem w pewnych kompartmentach oka. Na
przykład efekt mydriatyczny agonistów receptorów adrenergicznych
α
pojawiał się później u ochotników z ciemnymi tęczówkami, w porówna-
niu z osobami o jasnych tęczówkach. Ponadto połączenie lek-melanina
jest potencjalnym rezerwuarem dla powolnego uwalniania leku. Inna
klinicznie istotna konsekwencja dla połączenia lek-melanina doty-
czy nabłonka barwnikowego siatkówki: kumulacja chlorochiny (patrz
rozdz. 39) wywołuje toksyczne uszkodzenie siatkówki powiązane
ze zmniejszeniem ostrości wzroku.
LECZNICZE I DIAGNOSTYCZNE
STOSOWANIE LEKÓW W OKULISTYCE
Terapia farmakologiczna chorób oczu wywołanych
przez drobnoustroje
LEKI PRZECIWBAKTERYJNE.
Pewna liczba antybiotyków została
przygotowana do stosowania miejscowego w okulistyce (tab. 63-2).
METABOLIZM
Enzymatyczna biotransformacja leków okulistycznych jest istot-
nym zjawiskiem, ponieważ w gałce ocznej występuje wiele enzymów,
Mięsień skośny górny
RYC. 63-1.
Anatomia gałki ocznej
w odniesieniu do anatomii oczodo-
łu i powiek.
Różne drogi podawania
znieczulenia miejscowego przedsta-
wione jako różne drogi wkłucia igły.
Mięsień dźwigacz powieki górnej
Bloczek
Mięsień prosty górny
Mięsień prosty przyśrodkowy
Nerw wzrokowy (II)
Mięsień prosty
boczny (
przecięty
)
Mięsień prosty
boczny (
przecięty
)
Mięsień skośny
dolny
Mięsień prosty dolny
1. Droga podspojówkowa
2. Droga pozagałkowa
3. Droga okołogałkowa
Górny punkt łzowy i brodawka łzowa
RYC. 63-2.
Anatomia systemu łzo-
wego.
Kanaliki łzowe
Oczodołowa (górna)
część gruczołu łzowego
Powiekowa (dolna)
część gruczołu łzowego
Worek łzowy
Przewody łzowe
gruczołu łzowego
Przewód
nosowo-łzowy
Zakończenie przewodu
nosowo-łzowego
Dolny punkt łzowy i brodawka łzowa
732
Część XIV. Oftalmologia
ŁZY
zakażenia skóry można podzielić na przedprzegrodowe i pozaprze-
grodowe, czyli zapalenie tkanek oczodołu. Zależnie od sytuacji kli-
nicznej (np. poprzedzający uraz, zapalenie zatok, wiek pacjenta, stan
względnie obniżonej odporności), stosuje się antybiotyki doustnie lub
pozajelitowo.
Dacryoadenitis
, zakażenie gruczołu łzowego, najczę-
ściej występuje u dzieci i młodych dorosłych. Może być bakteryjne
(typowo
Staphylococcus aureus
,
Streptococcus
sp.) lub wirusowe (naj-
częściej w śwince, mononukleozie, grypie i półpaścu). U niemowląt
i dzieci choroba jest zwykle jednostronna i wtórna do zamknięcia
przewodu nosowo-łzowego. U dorosłych
dacryocystitis
i infekcje ka-
nalików łzowych mogą być spowodowane przez
Staphylococcus au-
reus
,
Streptococcus
sp.,
Diphteroidy
,
Candida
sp. i
Actinomyces israelii
.
W każdym przypadku pojawienia się wydzieliny z worka łzowego na-
leży wykonać rozmaz i posiew. Zwykle wskazane są antybiotyki po-
dawane ogólnie.
Choroby zakaźne powiek to
jęczmień
i
zapalenie brzegów powiek
.
Jęczmień to zakażenie gruczołu
Meiboma
,
Zeisa
lub
Molla
na brze-
gach powiek. Typowym patogenem bakteryjnym jest
Staphylococcus
aureus
, a standardowe leczenie polega na stosowaniu ciepłych kom-
presów i maści antybiotykowych. Zapalenie brzegów powiek to po-
wszechne obustronne zapalenie charakteryzujące się podrażnieniem
i pieczeniem, zwykle związane z zakażeniem gronkowcami. W lecze-
niu najważniejsza jest higiena miejscowa, miejscowo stosuje się też
antybiotyki, zwykle w postaci maści, szczególnie gdy rozwija się rów-
nież zapalenie spojówek i rogówki. Stosowane ogólnie
teracykliny
,
do-
ksycyklina
,
minocyklina
i
erytromycyna
często są skuteczne w zmniej-
szaniu ciężkiego stanu zapalnego powiek, ale muszą być stosowane
przez kilka tygodni do kilku miesięcy.
Conjunctivitis
to stan zapalny spojówek o różnym nasileniu, od
niewielkiego przekrwienia do masywnej wydzieliny ropnej. Do
częstszych przyczyn zapalenia spojówek należą wirusy, alergie, śro-
dowiskowe substancje drażniące, soczewki kontaktowe i chemika-
lia. Rzadziej przyczyną są inne patogeny zakaźne, reakcje immuno-
logiczne, towarzyszące choroby układowe, guzy spojówki i powieki.
Najczęstsze czynniki infekcyjne to adenowirusy i wirus
Herpes sim-
plex
, a także inne wirusy (np. enterowirusy, wirusy
coxackie
, wirusy
odry, wirus ospy wietrznej-półpaśca, wirus ospy krowianki), bakterie
(
Neisseria
sp.,
Streptococcus pneumoniae
,
Haemophilus
sp.,
S. aureus
,
Moraxella lacunata
i chlamydia). Rzadkimi przyczynami zapalenia
SPOJÓWKA
ROGÓWKA
TWARDÓWKA
CIECZ WODNISTA
TĘCZÓWKA
CIAŁO
RZĘSKOWE
KRĄŻENIE OGÓLNE
RYC. 63-3.
Możliwe drogi wchłaniania preparatów okulistycznych
po zakropleniu do worka spojówkowego.
Ciągłe czarne strzałki
poka-
zują drogę rogówkową,
przerywane szare strzałki
– drogę spojówkowo-
-twardówkową, zaś
przerywana czarna strzałka
przedstawia wchłanianie
drogą nosowo-łzową.
Odpowiedni wybór antybiotyku i droga podawania zależą od dolegli-
wości chorego, wyników badania klinicznego, posiewu i antybiogra-
mu. Specjalnie przygotowane preparaty antybiotykowe mogą być wy-
konane doraźnie przez farmaceutę do leczenia ciężkich infekcji oka,
takich jak owrzodzenia lub nacieki rogówkowe i zapalenie wnętrza
gałki ocznej.
Choroby zakaźne skóry, powiek, spojówek i dróg odprowadza-
jących łzy są często spotykane w praktyce klinicznej. Okołogałkowe
TABELA 63-2.
Powszechnie dostępne leki przeciwbakteryjne w kroplach do użytku okulistycznego*
NAZWA GENERYCZNA (NAZWY
HANDLOWE)
PREPARAT
TOKSYCZNOŚĆ
WSKAZANIA
Bacytracyna cynkowa (AK-TRACIN)
500 jednostek/g maści
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek
Chloramfenikol (AK-CHLOR, CHLORO-
MYCETIN, CHLOROPTIC)
0,5% roztwór, 1% maść
Nadwrażliwość, dyskra-
zja krwi
Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki
Chlorowodorek ciprofloksacyny
(CILOXAN)
0,3% roztwór, 0,3% maść
Nadwrażliwość, depozyty
rogówkowe
Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki
Erytromycyna (ILOTYCIN)
0,5% maść
Nadwrażliwość
Zapalenie brzegów powiek, zapalenie spojówek
Gatifloksacyna (ZYMAR)
0,3% roztwór
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek
Siarczan gentamycyny (GARAMYCIN,
GENOPTIC, GENT-AK, GENTACIDIN)
0,3% roztwór, 0,3% maść
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek,
zapalenie rogówki
Lewofloksacyna (QUIXIN)
0,5% roztwór
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek
Lewofloksacyna (IQUIX)
1,5% roztwór
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki
Moksifloksacyna (VIGAMOX)
0,5% roztwór
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek
Ofloksacyna (OCUFLOX)
0,3% roztwór
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki
Sulfacetamid sodowy (BLEPH-10;
CETAMIDE, SULF-10, ISOPTO
CETAMIDE, SULAMYD SODIUM, inne)
10, 15, 30% roztwór, 10%
maść
Nadwrażliwość, dyskra-
zje krwi
Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki
Polimyksyna B w połączeniach
Różne roztwory, różne ma-
ści
Zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek,
zapalenie rogówki
Siarczan tobramycyny (TOBREX,
AKTOB)
0,3% roztwór, 0,3% maść
Nadwrażliwość
Zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek,
zapalenie rogówki
* Dane dotyczące dawkowania, składu i nazw handlowych zawarte są w publikacji: Physician’s Desk Reference for Ophthalmology, wydawanej corocz-
nie.
‡
Polimyksyna B występuje w preparatach złożonych z bacytracyną, neomycyną, gramicidyną, oksytetracykliną lub trimetoprimem. Dalsze informacje na
temat leków przeciwbakteryjnych – patrz także rozdziały 43-46.
[ Pobierz całość w formacie PDF ]