Farmakogenetyka gemetyka medyczna [tryb zgodności], BIO, Kurs genetyki molekulranej 26-30.09.2011
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
2011-09-26
Farmakogenetyka
- interdyscyplinarna dziedzina medycyny łącząca
farmakologię i genetykę
- badanie wpływu zmian w pojedynczym genie
na odpowiedź organizmu na lek
Podstawy farmakogenetyki
i farmakogenomiki
w praktyce klinicznej
Jak leczyć skuteczniej i bardziej bezpiecznie
prof. Marek Mirowski
Pracownia Biologii Molekularnej i Farmakogenomiki
Zakład Biochemii Farmaceutycznej UM w Łodzi
bada skuteczność, bezpieczeństwo oraz interakcje między innymi
lekami
Farmakogenomika
badanie wpływu ekspresji wielu genów w komórkach
poszczególnych tkanek na uwarunkowane
dziedzicznie osobnicze róŜnice w reakcjach
organizmu na leki
Farmakogenetyka
ONE SIZE DOESN’T FIT ALL
Leczenie tym samym lekiem w tej samej dawce
róŜnych pacjentów moŜe spowodować róŜne efekty
Czynniki środowiskowe, dieta, wiek, styl Ŝycia, stan
zdrowia i przyjmowane leki wpływają na odpowiedź
organizmu na lek, jednak kluczowe dla stworzenia
bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii jest
poznanie indywidualnych róŜnic w genotypie
pacjenta
Projekt Genomu Człowieka – róŜnice
międzyosobnicze 0,1% DNA
+
=
☺
+
=
pacjent nie odpowiada na leczenie !!!
+
=
silna reakcja toksyczna !!!
☺
????
1
2011-09-26
Przyczyny odmiennego działania leków:
Polimorfizm genetyczny
–
to regularne i jednoczesne
występowanie w tej samej populacji dwóch lub więcej
genotypów bez form przejściowych z częstością
,
która nie jest
wytłumaczalna
• przejściowe - hamowanie, indukcja
• stałe - polimorfizm, mutacje
powtarzającymi
się mutacjami
(a
więc
z
częstotliwością większą niŜ
1%
).
Najczęstsze typy polimorfizmy:
SNP
–
(ang. single nucleotide polymorphism)
polimorfizm pojedynczych nukleotydów
D/I
– (
ang. deletion/insertion
)
delecja-utrata/insercja-wtrącenie
VNTR
– (ang. variable number of tandem repeats)
zmienna liczba tandemowych powtórzeń
Konwencja zapisu polimorfizmu SNP
Struktura genu kodującego białko
w pozycji 3435 doszło do zamiany
cytozyny (C) na tyminę (T) w sekwencji
danego genu
C3435T
w
pozycji
85
doszło
do
zamiany
– G85A
guaniny
(G)
na
adeninę (A)
w
sekwencji promotorowej danego genu
Nadekspresja
MDR1
genu kodującego
glikoproteinę-P
DNA zawiera ~ 1,000,000 SNPs
Haplotyp jest
kombinacją
SNPs
single-nucleotide
polymorphism
polimorfizm
pojedynczych
nukleotydów
2
2011-09-26
Nadekspresja
MDR1
genu kodującego
glikoproteinę-P
Multidrug resistance of tumor cell
1.
Genetic variants of drug transporters
2.
Genetic variants of drug targets
3.
Genetic variants of DNA reapring system enzymes
4.
Genetic variants of apoptosis and cell cycle regulators
Metabolizm = biotransformacja
REAKCJE I FAZY
–
unieczynniają (lek) lub teŜ uczynniają (prolek)
wprowadzoną do organizmu substancję leczniczą.
Reakcje I fazy mają na celu taką zmianę struktury chemicznej związku
aby mogły zajść reakcje II fazy.
Metabolizm = biotransformacja
REAKCJE II FAZY –
są to reakcja sprzęgania w wyniku których
powstają związki nieaktywne farmakologicznie, dobrze rozpuszczalne
w wodzie, a tym samym łatwo wydalane przez nerki wraz z moczem.
Utworzenie grup funkcyjnych w reakcjach I fazy metabolizmu:
• utworzenie grupy –OH (reakcja hydroksylacji):
Najczęstszymi substratami do reakcje sprzęgania są:
• kwas glukuronowy (UDP-glukuronylotransferaza (UGT))
• kwas siarkowy
• glicyna
• glutation (transferaza S-glutationowa (GST))
Rodzina genów Cytochromu P450
Nazewnictwo
:
CYP 3 A 4
*15 A-B
Rodzina
>40% homolgii
w sekwencji
Izoenzym
Allel
Podrodzina
>55% homologii
w sekwencji
Człowiek 14+
Mięczaki 1
CYP 2D6*1A
CYP 2D6*1B
CYP450
Rośliny 22
Owady 3
Bakterie 18
CYP 2D6*2A
CYP 2D6*2B
Grzyby 11
DroŜdŜe 2
Nicienie 3
3
2011-09-26
Spektrum substratowe CYP 450
Specyficzność substratowa izoform CYP450
CYP 1A2
werapamil, imipramina, amitryptilina,
kofeina
CYP 2A6
nikotyna
CYP 2B6
cyklofosfamid
CYP 2C9
diklofenak, naproksen, warfaryna
CYP 2C19
diazepam, omeprazol, propranolol
CYP 2D6
amitryptilina, captopril, kodeina,
mianseryna, chlorpromazina
CYP 3A4
alprazolam
CYP 2E1
etanol
, halotan,
paracetamol
Cytochrom P-450 2D6
(CYP 2D6)
katalizuje oksydację
40 klinicznie waŜnych leków
(leki nasercowe, psychotropowe, pochodne morfiny i inne)
homozygota zmutowana
w obrębie genu kodującego CYP 2D6 zidentyfikowano
48 mutacji
punktowych
(SNP)
heterozygota
16 genotypów prowadzi do fenotypu
„słabo metabolizującego”
(
poor metabolizer
), dla rasy białej fenotyp ten występuje
z częstością 7%
homozygota „dzika”
zwielokrotnienie liczby alleli
zwielokrotnienie liczby funkcjonalnych genów CYP 2D6 prowadzi
do fenotypu
„ultraszybko metabolizującego”
(
ultrarapid metabolizer)
CYP2D6 polimorfizm i fenotyp
6-Merkaptopuryny
6-merkaptopuryna
azatiopryna
(Imuran
®
)
tioguanina
są stosowane w leczeniu ostrych (AML) i przewlekłych białaczek
(CML) oraz chłoniakach oraz jako leki immunosupresyjne
Mario Stefanovic, Univ. Hosp. Clincal Institue of Chemistry, Hr
4
2011-09-26
S-metylotransferaza tiopurynowa
(TPMT)
Częstość występowania reakcji toksycznych po zastosowaniu tiopuryn:
S-metylotransferaza tiopurynowa
(TPMT)
TPMT bierze udział w metabolizmie tiopuryn:
6-merkaptopuryna,
azatiopryna,
tioguanina,
które
są stosowane
w
leczeniu
raka,
białaczki limfoblastycznej i jako leki immunosupresyjne.
cięŜka supresja szpiku
6-MP – 6-merkaptopuryna
6-TGN – nukleotyd 6-tioguaniny
6-MMP – 6-metylomerkaptopuryna
EM
(efficient metabolizer) –
osoba prawidłowo metabolizująca
PM
(poor metabolizer) –
osoba powoli metabolizująca
S-metylotransferaza tiopurynowa
(TPMT)
Zapobieganie skutkom nieprawidłowego metabolizmu tiopuryn:
• u osób
szybko metabolizujących
(UM) naleŜy zwiększyć dawkę
standardową w
Glukuronylotransferaza-UDP (UGT)
UGT bierze udział w sprzęganiu bilirubiny, steroidów, hormonów
tarczycy oraz pochodnych fenoli z resztą kwasu glukuronowego.
celu
uzyskania
poŜądanych
efektów
terapeutycznych
(szczególnie
u
dzieci
z
ALL
i
u
osób
po
przeszczepach narządowych)
WyróŜniono dwie rodziny tych enzymów:
UGT1
(znacznie kliniczne)
UGT2
• u osób
wolno metabolizujących
(PM) naleŜy zmniejszyć dawkę
standardową w celu uniknięcia wystąpienia cięŜkiej supresji szpiku,
wystarczy 10-15% standardowej dawki terapeutycznej
• u osób z brakiem aktywnej TPMT stosowanie
azatiopryny
, która
jest
prolekiem,
nie
daje Ŝadnych
efektów
terapeutycznych
niezaleŜnie od zastosowanej dawki
Irinotecan (CPT-11)
Irinotecan (CPT-11)
(Campto
®
)
półsyntetycznym analogiem naturalnego
alkaloidu kamptotecyny
leczenie zaawansowanych stadiów raka jelita grubego
najczęstszą przyczyna ograniczenia w stosowaniu
maksymalnych dawek jest pojawiająca się
neutropenia
(3 i 4 stopnia) oraz odległe w czasie
cięŜkie biegunki
w zaleŜności od schematu dawkowania zwykle blisko 1/3
wszystkich pacjentów wykazuje działania niepoŜądane
APC
(7-etylo-10-[4-N-(5-aminopentanowy kwas)-1-piperydyno]karbonyloksykamtotecyna),
NPC
(7-etylo-10-(4-amino-1-piperydyno)karbonyloksykamptotecyna),
SN-38
(7-etylo-10-hydroksykamptotecyna),
CE (carboksyloesterase)
,
UGT1A1 (glukuronylotransferaza-UDP1A1)
5
[ Pobierz całość w formacie PDF ]