farmakogenomika, Biotechnologia, Biotech, geny samobójcze, artykuły
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Artykuł poglądowy/
Review article
Farmakogenomika leków przeciwdepresyjnych
Pharmacogenomics of antidepressants
Joanna Hauser
Pracownia Genetyki Psychiatrycznej, Katedra Psychiatrii, Akademia Medyczna w Poznaniu
Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2006; 1, 1: 43–48
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Joanna Hauser, Pracowania Genetyki
Psychiatrycznej, Katedra Psychiatrii, Akademia Medyczna,
ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań, tel. +48 61 849 15 16,
e-mail: jhauser@amp.edu.pl
Streszczenie
Czynniki genetyczne mają istotne znaczenie w zróżni-
cowanym osobniczo efekcie działania leków oraz zwią-
zane są z ryzykiem wystąpienia objawów niepożąda-
nych. Celem badań farmakogenetycznych jest ocena
wpływu czynników genetycznych na przebieg terapii
i występowanie objawów ubocznych. Badania farma-
kogenetyczne dotyczą analizy genów kandydujących,
które związane są z farmakokinetycznym i farmakody-
namicznym mechanizmem działania leków. Przedmio-
tem badań farmakogenetycznych leków przeciwdepre-
syjnych jest najczęściej analiza polimorfizmów genów
związanych z neuroprzekaźnictwem serotoninergicz-
nym i noradrenergicznym. Wyniki wielu badań asocja-
cyjnych wskazują na związek polimorfizmu genu ko-
dującego transporter serotoniny z efektem leczenia se-
lektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego
serotoniny. Badania farmakogenomiczne dotyczą ba-
dania całego genomu, tj. badania polimorfizmu genów,
badania ekspresji genów oraz badania proteomu w od-
niesieniu do efektu terapeutycznego leku. Zakłada się,
że w przyszłości wyniki badań farmakogenomicznych
pozwolą na predykcję dotyczącą skuteczności leku i ry-
zyka wystąpienia objawów niepożądanych.
Abstract
Genetic factors are believed to play a major role in the
variation of treatment response and the incidence of
adverse effects of medications. Pharmacogenetics is
concerned with the role of genetic factors in predicting
drug response and adverse effects. This requires some
knowledge of either the drug’s pharmacokinetic or
pharmacodynamic profile so that candidate genes can be
studied. Considering the hypothesis for the mechanism
of action of antidepressants, most pharmacogenetic
studies have concentrated on polymorphisms in genes
involved in the serotonergic and noradrenergic system.
Many studies have reported an association between the
response to SSRI and 5-HTTLPR polymorphism. The
aim of pharmacogenomic is to study the relationship
between whole genome factors including the expressed
transcriptome and proteome and drug response. It is
hoped that pharmacogenomic studies will lead to the
prediction of response to antidepressants and reduction
of adverse effects.
Key words:
temperament, 5-HTT, DAT1, DRD4,
polymorphism
Słowa kluczowe:
farmakogenetyka, farmakogeno-
mika, leki przeciwdepresyjne.
presja jest związana z zaburzeniami w funkcjo-
nowaniu społecznym pacjentów, a także z ryzy-
kiem samobójstwa, ryzyko to dotyczy ok. 15%
pacjentów hospitalizowanych z rozpoznaniem de-
presji (Guze i Robins 1970).
Od ponad pół wieku w psychiatrii stosowane
są leki przeciwdepresyjne o zróżnicowanym me-
chanizmie działania. Jednak u ok. 30–40% cho-
rych pierwszy przypisany lek nie jest w pełni
skuteczny, co więcej – jego skuteczność można
oceniać dopiero po 6 tyg. terapii (Doris i wsp.
Wstęp
Według Raportu Światowej Organizacji Zdro-
wia (WHO) zaburzenia depresyjne występują
u ok. 20% populacji europejskiej. Przewiduje się
też, że w najbliższych latach coraz więcej osób
będzie wymagało leczenia z powodu depresji.
Liczba przepisywanych leków przeciwdepresyj-
nych dramatycznie wzrasta, w Europie w 1990 r.
przepisano 3,5 mln standardowych dawek,
a w 2000 r. aż 7 mln (IMS Health 2002). De-
Neuropsychiatria i Neuropsychologia
2006
43
Joanna Hauser
1999). Farmakoterapia lekami przeciwdepresyj-
nymi jest związana także z występowaniem ob-
jawów niepożądanych, co często wiąże się z od-
stawieniem leku przez pacjenta (O’Reily i wsp.
1994, Goldberg 1998).
W ostatnich latach wielkie nadzieje pokłada
się w badaniach genetycznych, które w przyszło-
ści będą pomocne w indywidualnym wyborze le-
ku dla pacjenta. Celem tych badań jest określe-
nie genetycznych czynników prognostycznych
dotyczących klinicznego efektu działania leku,
jak i prawdopodobieństwa występowania obja-
wów ubocznych (Gurwitz, Weizman 2004;
Johnson 2003; Kirchheiner i wsp. 2004; Lerer
i Macciardi 2002). Farmakogenomika dotyczy
analizy molekularnej całego genomu, a więc ba-
dań polimorfizmów genów, badań ekspresji ge-
nów oraz badań proteomicznych, natomiast
przedmiotem badań farmakogenetycznych jest
ocena związku między polimorfizmem wybra-
nych genów a efektem terapii (Aitchison i wsp.
2005; Mancama i Erwin 2003).
zane są z farmakokinetycznym i farmakodyna-
micznym mechanizmem działania leku.
Badania farmakologiczne wskazują, że więk-
szość leków przeciwdepresyjnych działa poprzez
wpływ na układ serotoninergiczny i noradrener-
giczny (Schildkarut 1965; Lapin i Oxenkrug
1969). W badaniach farmakogenetycznych ana-
lizowane są zatem geny kodujące białka, zwią-
zane z układem serotoninergicznym i noradre-
nergicznym.
Najwięcej badań farmakogenetycznych leków
przeciwdepresyjnych dotyczyło polimorfizmu ge-
nu kodującego transporter serotoniny (SERT).
Mechanizm działania selektywnych inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) jest
związany z SERT, który odpowiada za wychwyt
zwrotny serotoniny z przestrzeni synaptycznej
(Stahl 1968). Najczęściej badanym polimorfi-
zmem tego genu jest polimorfizm w promoto-
rze genu, który charakteryzuje się insercją lub
delecją fragmentu wielkości 44 par zasad. Poli-
morfizm ten (5-HTTLPR) jest związany ze zróż-
nicowaną aktywnością transkrypcyjną genu. Ba-
dania ekspresji SERT w płytkach krwi i w ko-
mórkach limfoblastów wykazały 3-krotnie niższą
aktywność transkrypcyjną allelu s (
short
) z dele-
cją 44 par zasad, niż allelu l (
long
) (Greenberg
i wsp. 1999).
W 1998 r. Smeraldi i wsp. jako pierwsi opi-
sali związek polimorfizmu 5-HTTLPR z wyni-
kami leczenia fluwoksaminą. Wyniki badań far-
makogenetycznych wskazały na związek geno-
typu l/l i genotypu l/s z pozytywnym wynikiem
leczenia, natomiast brak skuteczności fluwoksa-
miny obserwowano u osób z genotypem s/s
(Smeraldi i wsp. 1998). W kolejnym badaniu
grupy z Mediolanu, potwierdzono związek częst-
szego występowania allelu s z gorszym efektem
leczenia fluwoksaminą i paroksetyną (Zanardi
i wsp. 2001; Zanardi i wsp. 2000). Kolejne ba-
dania obejmujące grupę kaukaską potwierdziły
korelację pomiędzy genotypem s/s a brakiem
skuteczności terapeutycznej leków przeciwde-
presyjnych: citalopramu (Arias i wsp. 2001), ser-
traliny (Durham i wsp. 2003), paroksetyny (Pol-
lock i wsp. 2000) fluoksetyny (Rausz i wsp.
2002). W badaniach asocjacyjnych polimorfi-
zmu 5-HTTLPR wykazano też związek genoty-
pu s/s z ryzykiem wystąpienia zespołu maniakal-
nego w czasie stosowania leków przeciwdepre-
syjnych (Mundo i wsp. 2001).
Wyniki powyższych badań wskazują na zna-
czenie polimorfizmu 5-HTTLPR w farmakote-
rapii SSRI w populacji kaukaskiej. Natomiast
w populacji azjatyckiej stwierdzono asocjację po-
Farmakogenetyka
W badaniach farmakogenetycznych analizo-
wany jest związek pomiędzy czynnikami gene-
tycznymi a wynikiem leczenia określonym lekiem
(Vogel 1959). Farmakogenetyka łączy zatem róż-
nice w reakcji na lek (fenotyp) z różnicami
w strukturze genu (genotyp).
Najczęściej stosowaną metodą badań farma-
kogenetycznych jest badanie asocjacyjne tzw.
genów kandydujących. Pierwszym etapem tych
badań jest analiza farmakologicznego mecha-
nizmu działania leku, a więc wskazanie, które
geny (geny kandydujące) mogą być teoretycz-
nie związane z odpowiedzią na leczenie (np. ge-
ny kodujące białka receptorów serotoninowych,
które są miejscem działania leków przeciwde-
presyjnych). Następnie, przy zastosowaniu me-
tod biologii molekularnej określane są polimor-
ficzne formy wybranego genu kandydującego.
Kolejnym etapem badań jest badanie asocja-
cyjne, tj. porównanie rozkładu alleli badanych
polimorfizmów genów pomiędzy grupą pacjen-
tów, u których stosowanie leku wiązało się
z poprawą stanu psychicznego w porównaniu
z osobami, u których lek był nieskuteczny. To,
czy określony allel/genotyp jest związany
z efektem terapii stwierdza się poprzez wyka-
zanie, że występuje on częściej u osób, u któ-
rych lek był nieskuteczny (Schafer 1999; Ser-
retti 2002).
Genetycznie uwarunkowane różnice dotyczą-
ce skuteczności leków przeciwdepresyjnych zwią-
44
Neuropsychiatria i Neuropsychologia
2006
Farmakogenomika leków przeciwdepresyjnych
między homozygotycznym genotypem (s/s) a po-
zytywnym efektem leczenia fluoksetyną, parok-
setyną, fluwoksaminą (Kim i wsp. 2000; Yoshi-
da i wsp. 2002).
Przyczyna zasadniczych różnic w wynikach
badań europejskich i azjatyckich nie jest w peł-
ni zrozumiała. Wskazuje się na istotne znacze-
nie różnic etnicznych badanych grup pacjentów.
Rozkład genotypów w obu grupach etnicznych
jest zróżnicowany, częstość allelu s w populacji
kaukaskiej szacuje się na 50%, natomiast w po-
pulacji japońskiej na 80% (Gelernter i wsp. 1999).
Możliwe jest też, że polimorfizm 5-HTTLPR
jest sprzężony z innym jeszcze nieznanym
funkcjonalnym polimorfizmem, co wyjaśnia-
łoby różnice w wynikach badań grupy kauka-
skiej i azjatyckiej.
długotrwałe stosowanie leków przeciwdepresyj-
nych wpływa na ekspresję genów kodujących
neurotrofiny, związane z mechanizmami pla-
styczności synaptycznej. Czynnik neurotrofowy
pochodzenia mózgowego (BDNF) wpływa
na rozwój neuronów dopaminergicznych (Altar
i wsp. 1992), serotoninergicznych (White i wsp.
1994) i cholinergicznych (Lindsay 1995).
BDNF jest związany z receptorem błonowym
TrkB (
tyrosine-kinase-B
). Związanie BDNF z re-
ceptorem prowadzi do aktywacji złożonych we-
wnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sy-
gnałów (Duman 2002). W kilku badaniach ob-
serwowano wzrost poziomu BDNF w surowicy
krwi u osób leczonych lekami przeciwdepresyj-
nymi (Gonul i wsp. 2005; Avdemir i wsp.
2005). U nieleczonych pacjentów obserwowano
natomiast obniżony poziom BDNF w surowicy
krwi, wykazano też korelację poziomu BDNF
z nasileniem objawów depresji (Duman 2004).
W pojedynczych badaniach farmakogenetycz-
nych wykazano związek polimorfizmu genu ko-
dującego BDNF z efektem leczenia fluoksetyną
(Tsai i wsp. 2003).
Badania farmakogenetyczne leków przeciwde-
presyjnych dotyczą też innych genów związanych
z neuroprzekaźnictwem serotoninergicznym. Hy-
droksylaza tryptofanu (TPH) jest enzymem zwią-
zanym z biosyntezą serotoniny, stąd gen kodują-
cy TPH jest analizowany w badaniach farmako-
genetycznych leków przeciwdepresyjnych. Serretti
i wsp. analizowali zależność między polimorfi-
zmem A218C a efektem leczenia depresji w gru-
pie 121 pacjentów. Wyniki badań wskazują, że
genotyp A/A jest związany z gorszymi wynikami
leczenia paroksetyną (Serretti i wsp. 2001). Ge-
notyp A/A jest związany z mniejszą syntezą sero-
toniny (Jonsson i wsp. 1997).
Gen kodujący receptor 5HT2A jest kolej-
nym genem kandydującym w badaniach gene-
tycznych leków przeciwdepresyjnych. W do-
tychczasowych badaniach nie wykazano kore-
lacji pomiędzy polimorfizmem genu 5HT2A
a efektem leczenia przeciwdepresyjnego (Mi-
nov i wsp. 1999).
Mechanizm działania leków przeciwdepresyj-
nych jest związany z układem noradrenergicz-
nym (Correa i wsp. 2001) oraz dopaminergicz-
nym (Clark 1996).
W dotychczasowych badaniach nie stwier-
dzono związku polimorfizmów genu kodujące-
go transporter noradrenaliny z wynikami lecze-
nia przeciwdepresyjnego (Miller i wsp. 2001).
Również w badaniach asocjacyjnych genów ko-
dujących receptory dopaminowe DRD2, DRD4
nie wykazano związku polimorfizmu tych ge-
nów z efektem terapii fluwoksaminą (Serretti
i wsp. 2001).
Ostatnio wskazuje się, że wzrost poziomu kor-
tyzolu, hormonu związanego ze stresem, powo-
duje obniżenie poziomu BDNF (Schule i wsp.
2006; Duman i Monteggia 2006). Zaburzenia
osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA)
od wielu lat opisywane są w depresji (Holsboer
2000). W pojedynczych badaniach analizowano
związek genów regulujących układ HPA z efek-
tem leczenia przeciwdepresyjnego. Grupa bada-
czy z Monachium wykazała asocjację polimorfi-
zmu genu związanego z receptorem glukokor-
tykoidowym –
FKBP5
, z efektem leczenia
przeciwdepresyjnego (Binder i wsp. 2004).
Farmakogenomika
W przedstawionym przeglądzie piśmiennic-
twa, badania farmakogenetyczne depresji doty-
czyły analiz asocjacyjnych pojedynczych polimor-
fizmów genów związanych z farmakologicznym
mechanizmem działania leków przeciwdepresyj-
nych. Ten model badań nie uwzględnia jednak
złożonego mechanizmu działania leków (udzia-
łu czynników środowiskowych oraz interakcji
wielu genów).
Realizacja projektu poznania genomu człowie-
ka, tj. odczytanie ludzkiego genomu, stworzyła
nowe możliwości badań w naukach medycznych.
W ciągu ostatnich lat, w dobie post-genomu ob-
serwujemy znaczny postęp technologiczny
w dziedzinie genetyki molekularnej, prowadzo-
Zaburzenia depresyjne związane są z zaburze-
niami neuroplastyczności synaptycznej (Manji
i wsp. 2001). Badania ostatnich lat wskazują, że
Neuropsychiatria i Neuropsychologia
2006
45
Joanna Hauser
Projekt: GENDEP –
Genome-based
Therapeutic Drugs for Depression
;
www.gendep@iop.kcl.as.uk
Ostatnio realizowane są w Europie badania
wieloośrodkowe, w Wielkiej Brytanii projekt
GENPOD, w Niemczech projekt
Depresja, sa-
mobójstwo
. Projekty te obejmują jednak klasycz-
ny model badań farmakogenetycznych, nie pro-
wadzi się badań ekspresji genów i badań prote-
omicznych.
Obecnie, w ramach VI Programu Europejskie-
go realizowane jest wieloośrodkowe badanie
europejskie (GENDEP), obejmujące populację
1100 chorych z diagnozą depresji w przebiegu
choroby afektywnej jednobiegunowej, z różnych
krajów europejskich, takich jak: Wielka Bryta-
nia, Irlandia, Szwecja, Słowenia, Chorwacja,
Niemcy, Włochy, Belgia, Dania oraz Polska. Ko-
ordynatorem projektu jest prof. Peter McGuffin
z
King’s College
Instytutu Psychiatrii w Londynie.
W badaniu tym stosowane są w sposób ran-
domizowany dwa leki przeciwdepresyjne: esci-
talopram oraz nortryptylina (leki o zróżnicowa-
nym mechanizmie działania farmakologiczne-
go). Prospektywnie, przez 6 mies. oceniana jest
skuteczność terapeutyczna wybranych leków,
jak i szczegółowa analiza objawów niepożąda-
nych. GENDEP jest projektem farmakogeno-
micznym, obejmuje analizę nie tylko polimorfi-
zmów genów, ale i badanie ekspresji genów i ba-
danie proteomiczne.
Jest to projekt zintegrowany, tj. obejmujący
badania farmakogenomiczne zarówno u chorych
na depresję, jak i badania farmakogenomiczne
na modelach zwierzęcych depresji (u zwierząt la-
boratoryjnych stosowany jest także escitalopram
i nortryptylina). Taki model pracy pozwala
na bezpośrednie przekazywanie informacji do-
tyczących wyników badań eksperymentalnych
na zwierzętach zespołom GENDEP-u, które zaj-
mują się badaniami farmakogenomicznymi do-
tyczącymi chorych na depresję.
Obecnie ok. 800 pacjentów zostało włączo-
nych do badania GENDEP. Wstępne wyniki
badań przedstawiono na konferencji Europej-
skiego Towarzystwa Psychiatrycznego w Nicei
(4–8 marca 2006 r.). W badaniach asocjacyj-
nych genów kandydujących wykazano związek
między polimorfizmem genu kodującego SERT
oraz CYP2C19 a efektem terapii (Huezo-Diaz
i wsp. 2006). Zakończenie badań i podsumo-
wanie projektu GENDEP przewidziane jest
na rok 2007.
Celem projektu GENDEP jest określenie
ge-
netycznych markerów
związanych z dobrym lub
ne są badania sekwencjonowania całego geno-
mu, badania ekspresji setek genów oraz badania
proteomiczne.
Genom człowieka obejmuje ok. 30–36 tys.
genów kodujących białka, natomiast białek
oznaczonych w ludzkim proteomie jest ok. 500
tys. Genetyczna różnorodność osobnicza obej-
muje 0,5% całej sekwencji genomu. Najmniej-
szymi zmianami powodującymi tę indywidual-
ną różnorodność są polimorfizmy pojedynczych
nukleotydów (SNP), które występują z często-
ścią większą niż 1% w populacji. W bazach da-
nych katalogowane są zmiany sekwencji DNA,
wykorzystywane w badaniach genetycznych.
W największej dostępnej obecnie bazie danych
zawartych jest ponad 10 mln SNP (
International
Human Genome Sequencing Consortium
, 2001).
Analizę asocjacji przeprowadza się przy zastoso-
waniu analizy SNP a także na podstawie anali-
zy haplotypów, czyli układu markerów na poje-
dynczej nici DNA. Jest to najbardziej wskazany
przy obecnym stanie wiedzy model badań ge-
nów w chorobach złożonych. Wynika on z no-
wych informacji o tym, w jaki sposób zorgani-
zowany jest genom, a dokładniej z obserwacji,
które wykazały obecność bloków haplotypów
charakteryzujących się nierównowagą sprzężeń
(Johnson i wsp. 2001).
Poziom ekspresji genów zmienia się w zależ-
ności od stanów fizjologicznych i chorobowych,
a także w zależności od wpływu czynników śro-
dowiskowych. Badanie ekspresji genów polega
na analizie ilości i jakości transkryptów mRNA.
Badanie to pozwala na stwierdzenie, które geny
zmieniły ekspresję, np. po podaniu leku. Najczę-
ściej w badaniach genomu stosowane są techni-
ki macierzy, technologia ta pozwala na analizę
sekwencji wielkiej liczby cząsteczek DNA i kom-
puterowe przetwarzanie uzyskanych wyników.
Technologia ta umożliwia określenie ekspresji
tysięcy genów działających w komórce w tym
samym czasie (Legutko 2001).
W 2001 r. powstał projekt
Organizacja pro-
teomu ludzkiego
(
Human Proteome Organisation
– HUPO/http//WWW.HUPO.org), którego
celem jest poznanie potranslacyjnych modyfi-
kacji białek w stanach chorobowych, a także
po zastosowaniu farmakoterapii. Badania pro-
teomiczne w psychiatrii polegają na poszuki-
waniu biomarkerów białkowych, które miały-
by znaczenie diagnostyczne, a także predykcyj-
ne w przypadku farmakoterapii (Aitchison
i wsp. 2005).
Badania farmakogenomiczne w psychiatrii są
jednak obecnie na wstępnym etapie.
46
Neuropsychiatria i Neuropsychologia
2006
Farmakogenomika leków przeciwdepresyjnych
9. Duman R, Monteggia L. A neurotrophic model for stress-re-
lated mood disorders. Biol Psychiatry 2006; 59: 1116-1127.
10. Duman RS. Role of neurotrophic factors in the etiology and
treatment of mood disorders. Neuromolecular Med 2004;
5: 11-25.
11. Duman RS. Synaptic plasticity and mood disorders. Mol Psy-
chiatry 2002; 7: 29-34.
12. Durham LK, Webb SM, Milos PM i wsp. The serotonin trans-
porter polymorphism, 5-HTTPR is associated with a faster
response time to sertraline in an eldery population with ma-
jor depressive disorder. Psychopharmacology 2003; 4: 4-9.
13. Gelernter J, Cubells JF, Kidd JR. Population studies of poly-
morphisms of the serotonin transporter protein gene. Am
J Med Genet 1999; 88: 61-66.
14. Goldberg RJ. Selective serotonin reuptake inhibitors: in-
frequent medical adverse effects. Arch Fam Med 1998; 7:
78-84.
15. Gonul AS, Akdeniz F, Taneli F i wsp. Effect of treatment on
serum brain-derived neurotropic factor levels in depressed
patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005; 6: 381-386.
16. Greenberg BD, Tolliver TJ, Huang SJ i wsp. Genetic varia-
tion in the serotonin transporter promoter region affects
serotonin uptake in human blood platelets. Am J Med Ge-
net 1999; 88: 83-87.
17. Gurwitz D, Weizman A. Personalized psychiatry: a realistic
goal. Pharmacogenomics 2004; 5: 213-217.
18. Guze SB, Robins E. Suicide and primary affective disorders.
Br J Psychiatry 1970; 117: 437-438.
19. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of de-
pression. Neuropsychopharmacology 2000; 23: 477-501.
20. Huezo-Diaz P, Nash M, Wiliams R i wsp. Genetic associa-
tion data from GENDEP, a multicentre European study. 14
th
AEP Congress, Nicea, 4-8.03 2006. Eur Psychiatry 2006; 21
(supl.): S43.
21. IMS Health (2002) Prescribing Psycho-Pharmaceuticals in
Selected Regions, 1990-2001: A Specially Commissioned
Report. London: IMS Health.
22. International Human Genome Sequencing Consortium: in-
itial sequencing and analysis of the human genome. Na-
ture 2001; 409: 860-921.
23. Johnson GC, Eposito BJ, Barratt AN i wsp. Haplotype tag-
ging for the identification of common disease genes. Nat
Genet 2001; 29: 233-237.
24. Johnson J. Pharmacogenetics: potential for individualized
drug therapy. Trends in Genetics 2003; 19: 660-665.
25. Jonsson EG, Goldman D, Spurlock G i wsp. Tryptophan hy-
droxylase and catchol-O-methyltransferase gene polymor-
phism: relationship to monoamine metabolite concentra-
tion in CSF of healthy volunteers. Eur Arch Psychiatry Clin
Neurosci 1997; 247: 297-302.
26. Kim DK, Lim SW, Lee S i wsp. Serotonin transporter gene
polymorphism and antidepressant response. Neuroreport
2000; 11: 215-219.
27. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M i wsp. Pharmacogene-
tics of antidepressants and antipsychotics: the contribu-
tion of allelic variations to the phenotype of drug respon-
se. Mol Psychiatry 2004; 9: 442-473.
28. Lapin I, Oxenkrug G. Intensification of the central seroto-
nergic process as a possible determinant of thymoleptic
effect. Lancet 1969; 1: 132-136.
29. Legutko B. Wady i zalety nowoczesnych technik stosowa-
nych w badaniach ekspresji genów. Genetyka molekular-
na chorób układu nerwowego. XVIII Zimowa Szkoła Insty-
tutu Farmakologii PAN. Dziedzicka-Wasylewska (red.) 2001;
33-38.
30. Lerer B, Macciardi F. Pharmacogenetics of antidepressant
and mood-stabilizing drugs: a review of candidate-gene
złym efektem farmakoterapii lekami przeciwde-
presyjnymi, a także z ryzykiem występowania
objawów niepożądanych.
Zakłada się, że w kolejnych pracach wyniki
badań GENDEPU będą replikowane, co w kon-
sekwencji przyczyni się do opracowania metod
diagnostyki genetycznej w psychiatrii, a w szcze-
gólności pomoże lekarzom w indywidualnym
doborze leku dla pacjenta.
Podsumowanie
Od kilkunastu lat farmakogenomika staje się
coraz bardziej liczącą się dziedziną nauk medycz-
nych. Poznanie genów, których polimorfizmy
związane są z efektem leczenia depresji jest pierw-
szym krokiem w opracowaniu skutecznej meto-
dy terapeutycznej. Dla chorób wielogenowych,
do których należą zaburzenia psychiczne meto-
da ta powinna być oparta na badaniu wielu po-
limorfizmów w różnych genach jednocześnie.
Znajomość genetycznych markerów pozwoli
na zastosowanie indywidualnie dobranej farma-
koterapii. Szybkie tempo rozwoju technik mole-
kularnych (w tym także badanie ekspresji genów,
badania proteomiczne) pozwala sądzić, że w przy-
szłości diagnostyka molekularna będzie szybsza
i tańsza, co umożliwi praktyczne zastosowanie
wyników badań farmakogenomicznych.
Piśmiennictwo
1. Aitchison KJ, Basu A, McGuffin P i wsp. Psychiatry and the
”new genetics”: hunting for genes for behaviour and drug
response. Br J Psychiatry 2005; 186: 91-92.
2. Altar CA, Boyan CB, Jackson C i wsp. Brain-derived neuro-
trophic factor augments rotational behavior and nigrostria-
tal dopamine turnover in vivo. Proc Natl Acad Sci 1992; 89:
11347-11351.
3. Arias B, Catalan R, Gasto C i wsp. Genetic variability in the
promoter region of the serotonin transporter gene is as-
sociated with clinical remission of major depression after
long term treatment with citalopram. World J Biol Psychia-
try 2001; 2 (supl. 1): 9S9.
4. Aydemir O, Deveci A, Taneli F. The effect of chronic antide-
pressant treatment on serum brain-derived neurotrophic
factor levels in depressed patients: a preliminary study. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 261-265.
5. Binder EB, Salyakina D, Lichtner P i wsp. Polymorphisms
in FKBP5 are associated with increase recurrence of de-
pressive episodes and rapid response to antidepressant
treatment. Nat Genet 2004; 36: 1319-1325.
6. Clark RN, Ashby CR Jr, Dewey SL i wsp. Effect of acute and
chronic fluoxetine on extracellular dopamine levels in the
caudate-putamen and nucleus accumbens of rat. Synap-
se 1996; 23: 125-131.
7. Correa H, Duval F, Claude MM. Noradrenergic dysfunction
and antidepressant treatment response. Neuropsychophar-
macology 2001; 11: 163-168.
8. Doris A, Ebmeier K, Shajahan P. Depressive illness. Lancet
1999; 354: 1369-1375.
Neuropsychiatria i Neuropsychologia
2006
47
[ Pobierz całość w formacie PDF ]