Farmakokinetyka - slajdy B.Grotthusa, Farmakokinetyka
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka bada związek pomiędzy podaniem leku, czasem
trwania jego dystrybucji i eliminacji, a stężeniem osiągniętym w różnych
częściach ustroju.
Model jednokompartmentowy
Podanie doustne
Absorpcja
k
abs
Podanie dożylne
Objętość V
d
k
wyd
k
met
Wydalanie Metabolizm
Uproszczony model jednokompartmentowy zakłada istnienie w
organizmie jednego kompartmentu o objętości V
d
. Jeśli podamy do
niego, za pomocą szybkiej iniekcji dożylnej, dawkę leku Q, to ulegnie
ona z czasem procesom metabolizmu i wydalania. Większość leków
wykazuje farmakokinetykę pierwszorzędową (czyli szybkość eliminacji
leku jest wprost proporcjonalna do stężenia). Stężenie leku obniża się
wykładniczo, zgodnie ze wzorem:
C
=
C
⋅
e
−
K
⋅
t
(
t
)
(
0
)
C
(t)
- stężenie po czasie t od podania
C
(0)
- stężenie początkowe
e -stała logarytmów naturalnych
K - stała eliminacji (wydalanie + metabolizm)
1
10
8
(K = 0,2 h
-1
)
(za: Rang 2000, „Pharmacology”,
Churchil Livingstone, Edinburgh)
6
4
b
(K = 0,05 h
-1
)
2
b’
(K = 0,05 h
-1
)
a
0
3,5 3,9
25
50
wartość t
½
dla a
wartość t
½
dla b i b’
Godziny (h)
•
Leki a i b różnią się tylko stałymi eliminacji K
•
Krzywa b’ wykazuje zależność stężenia w osoczu od czasu dla
mniejszej dawki b
Æ
t
½
(linie przerywane) nie zależy od dawki leku
Zlogarytmowanie doprowadzi równanie do postaci:
t
ln
C
(
t
)
=
ln
C
(
0
)
−
K
⋅
Co pozwoli uzyskać wykres w skali półlogarytmicznej:
5
b
2
b’
1
0,5
a
0,2
(za: Rang 2000, „Pharmacology”,
Churchil Livingstone, Edinburgh)
0
25
50
Godziny (h)
Prosta oznaczająca stężenie leku ma nachylenie zależne od stałej
eliminacji leku –K.
2
10
Okres półtrwania leku
Biologiczny okres półtrwania (
t
0,5
) jest to czas wymagany do eliminacji
połowy wprowadzonej dawki leku. Wzór na t
0,5
wyprowadzamy z
równania:
K
⋅
t
=
ln
C
(
0
)
−
ln
C
(
t
)
czyli:
C
ln
(
t
)
C
t
=
(
0
)
K
To równanie stanie się równaniem na t
0,5
, jeśli w miejsce C
(t)
, wstawimy
C
(0)
/2 czyli połowę stężenia początkowego:
ln
2
C
(
0
)
C
ln
2
t
=
(
0
)
=
0
,
K
K
ln 2 = 0,693, więc
t
=
0
,
693
0
,
K
Stałą eliminacji K oblicza się za pomocą wzoru:
K
=
CL
V
CL – klirens leku
V
d
– objętość dystrybucji
Tak więc okres półtrwania leku można obliczyć również znając jego
klirens i objętość dystrybucj
i:
t
=
0
,
693
×
V
d
0
,
5
CL
Jak więc widać okres półtrwania leku jest stały, o ile stałe są objętość
dystrybucji i klirens. Wiek, choroby i inne czynniki mogą jednak
zmieniać zarówno objętość dystrybucji jak i klirens leku przyczyniając
się do skrócenia lub wydłużenia okresu jego półtrwania u różnych
pacjentów.
3
Wpływ czasu wchłaniania na stężenie leku w osoczu
Jeśli lek wchłania się powoli z jelit lub innego miejsca podania to
całkowita dawka nie pojawia się w osoczu natychmiast, jak przy
podaniu dożylnym. Przejście leku z miejsca podania do kompartmentu
centralnego zależy od stałej absorpcji. Na potrzeby modelu
jednokompartmentowego można jednak przyjąć, że lek podaje się
bardzo powoli, dożylnie:
10
(za: Rang 2000, „Pharmacology”,
Churchil Livingstone, Edinburgh)
5
t
½
absorpcji
0 h
1 h
3 h
6 h
stężenie efektywne
0
0
8
Godziny (h)
16
24
Krzywe pokazują wchłanianie tej samej dawki leku przy różnych
szybkościach wchłaniania. W każdym przypadku lek wchłaniany jest w
całości.
Należy zauważyć, że im czas wchłaniania dłuższy tym:
•
mniejsze jest stężenie szczytowe w osoczu (C
max
)
•
później osiągane jest stężenie szczytowe w osoczu (t
max
)
•
dłuższy jest czas działania
Wykorzystując powyższy wykres można wykazać również, że pole
powierzchni pod wszystkimi krzywymi stężenia (
AUC
– Area Under
Curve) jest takie same, a więc niezależne od szybkości wchłaniania.
Wartość AUC jest:
•
wprost proporcjonalna do całkowitej dawki leku wprowadzonej do
kompartmentu centralnego
•
niezależna od szybkości przechodzenia leku do osocza (przy
założeniu, że lek wchłania się w całości)
4
Biodostępność
•
Biodostępność (
F
) jest to odsetek podanej dawki leku, który osiąga
krążenie systemowe. W przypadku podania dożylnego biodostępność
równa jest więc 100%.
•
Przy podaniu leku innymi drogami biodostępność jest zmniejszana
przez niekompletną absorpcję, efekt pierwszego przejścia lub
dystrybucję w innych tkankach zanim lek osiągnie krążenie
systemowe.
•
Ponieważ dawka leku osiągająca krążenie systemowe jest wprost
proporcjonalna do AUC, biodostępność leku oznacza się dzieląc AUC
leku po podaniu daną drogą (doustną, domięśniową) przez AUC po
podaniu dożylnym:
F
=
p
AUC
.
i
v
.
10
AUC i.v.
5
AUC p.o.
0
0
8
Godziny (h)
16
24
(za: Katzung BG 2001, „Basic & Clinical Pharmacology”, 8th ed. McGraw-Hill)
5
AUC
(%)
[ Pobierz całość w formacie PDF ]