farmakot ped, Płyta farmacja Poznań, IV rok, farmakoterapia 2, ćwiczenia, spr 1, pediatria
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
FARMAKOTERAPIA W PEDIATRII
Monika Balcerkiewicz
Okres noworodkowy i niemowlęcy stanowi swoisty etap w Ŝyciu człowieka, w
którym podanie leku moŜe być zagroŜeniem dla zdrowia lub prawidłowego rozwoju
dziecka. Odmienność tego okresu wynika z konieczności szybkiego przystosowania
się młodego organizmu do samodzielnego Ŝycia poza organizmem matki.
Adaptacja związana jest z szybko zachodzącymi zmianami anatomicznymi
oraz gwałtownym dojrzewaniem procesów fizjologicznych i metabolicznych.
Powoduje to znaczne, w stosunku do późniejszych okresów Ŝycia, róŜnice w
reagowaniu na stosowane leki. NaleŜy pamiętać, Ŝe kaŜdy lek moŜe spowodować
zaburzenia w prawidłowym przebiegu procesów adaptacji u noworodka, rzutując na
jego późniejszy rozwój.
Znaczne róŜnice w składzie ciała, większa przepuszczalność barier
ustrojowych, niedojrzałość narządów wewnętrznych powodują zmiany w
farmakokinetyce i farmakodynamice leków. Zatem dobra znajomość
farmakokinetycznego i farmakodynamicznego profilu leku jest podstawą racjonalnej
farmakoterapii zapewniającej bezpieczeństwo i skuteczność leczenia.
Zmiany w farmakokinetyce leków u noworodków i małych dzieci są znacznie
bardziej dynamiczne aniŜeli u osób dorosłych. Zasadniczym czynnikiem
wpływającym na kinetykę leków jest wiek. JednakŜe i u dzieci w tym samym wieku
mogą występować znaczne róŜnice, wynikające z niejednakowej szybkości
dojrzewania funkcji metabolicznych.
Wszystkie procesy, mające wpływ na losy leku, wynikają ze stopnia
dojrzałości fizjologicznej organizmu, stąd obserwowane problemy ze stosowaniem
oraz dawkowaniem leków.
U dzieci, zwłaszcza w okresie noworodkowym, procesy absorpcji, dystrybucji
i eliminacji przebiegają odmiennie niŜ u osób dorosłych.
Na etapie wchłaniania leków najistotniejszymi czynnikami warunkującymi
szybkość tego procesu są pH treści pokarmowej oraz szybkość opróŜniania Ŝołądka.
RóŜnorodność i zmienność tych czynników powoduje, Ŝe u noworodków obserwuje
się róŜnice w biodostępności i absorpcji wielu leków podawanych doustnie w
porównaniu z osobami dorosłymi. RóŜnice te polegają na zmniejszeniu lub
zwiększeniu wchłaniania w zaleŜności od właściwości fizykochemicznych leku.
Obecność zasadowego płynu owodniowego oraz niewielka produkcja kwasu solnego
w Ŝołądku powoduje, Ŝe wartość pH treści Ŝołądkowej w pierwszych godzinach Ŝycia
jest wysoka i moŜe wynosić od 6 do 8. Stosowana zazwyczaj w tym wieku mleczna
dieta dodatkowo wpływa na podniesienie wartości pH. Wynikające stąd zmiany w
farmakokinetyce leków polegają na zwiększeniu wchłaniania substancji o charakterze
słabych zasad, bardziej trwałych w zasadowym środowisku treści pokarmowej
noworodków i małych dzieci. Dlatego np. ampicylina oraz nafcylina będą lepiej
wchłaniane u noworodków, natomiast fenobarbital znacznie gorzej.
Niektóre leki mogą być lepiej wchłaniane niŜ u osób dorosłych ze względu na
przedłuŜony czas opróŜniania Ŝołądka. Z tego powodu noworodkom i małym
dzieciom nie naleŜy podawać preparatów teofiliny o przedłuŜonym działaniu,
zapobiegając tym samym zbyt długiemu wchłanianiu tego leku.
W tej grupie wiekowej szybkość absorpcji leków rozpuszczalnych w
tłuszczach, do których naleŜą leki przeciwpadaczkowe, jest zdecydowanie mniejsza
niŜ u dorosłych ze względu na niedostateczną produkcję kwasów Ŝółciowych oraz
1
enzymów trzustkowych u noworodków. Obserwuje się natomiast duŜą aktywność β-
glukuronidazy w jelicie cienkim, enzymu rozrywającego wiązanie pomiędzy lekiem a
kwasem glukuronowym. Enzym ten, rozszczepia uwolnione uprzednio do Ŝółci
glukuroniany uwalniając w ten sposób lek, który moŜe ulec ponownej absorpcji do
krwiobiegu, powodując przedłuŜenie jego działania.
Podawanie leków przez skórę nie jest zalecaną drogą podawania leków u
dzieci, gdyŜ wiele zaleŜnych od wieku czynników moŜe powodować zmiany stopnia i
szybkości przenikania leku. Istotny jest tu wyŜszy niŜ u osób dorosłych stosunek
powierzchni ciała do masy, stąd po podaniu dawki leku przeliczonej na powierzchnię
ciała, absorpcja u noworodków jest znacznie wyŜsza. Wcześniaki charakteryzują się
dodatkowo małą aktywnością bariery epidermalnej, co wpływać moŜe na zwiększenie
absorpcji wielu związków chemicznych przez nie ukształtowaną w pełni skórę,
powodując ogólne objawy zatrucia. Dotyczy to preparatów podawanych drogą
przezskórną zawierających w swoim składzie np. kwas salicylowy oraz kwas borowy.
Dystrybucja leków do poszczególnych tkanek zaleŜy przede wszystkim od
właściwości fizykochemicznych oraz od przebiegu procesów fizjologicznych lub
patologicznych. Właściwości leku są stałe i nie zaleŜą od tego, u kogo się go stosuje,
natomiast obserwuje się róŜnice w uwarunkowaniach fizjologicznych, mogące w
znaczny sposób modyfikować dystrybucję leku w ustroju. Całkowita zawartość wody
w organizmie noworodka stanowi aŜ 80% jego masy ciała i stopniowo zmniejsza się
osiągając w wieku dojrzałym około 60%. Większa zawartość wody
zewnątrzkomórkowej powoduje, Ŝe leki rozpuszczalne w wodzie lepiej przenikają do
kompartmentu tkankowego. Stąd objętość dystrybucji digoksyny i jej powinowactwo
do mięśnia sercowego jest większe u noworodków i niemowląt niŜ u osób dorosłych.
Zmiany zawartości i proporcji wody wymagają korekty dawkowania leków
rozpuszcalnych w wodzie i ulegających dystrybucji w płynnych kompartmentach
ustroju.
Na większą dystrybucję leków do tkanek wpływa równieŜ niedobór białek w
surowicy krwi, zwłaszcza albumin i alfa
1
-globulin. Na ogół leki o właściwościach
kwasów wiąŜą się z albuminą, a leki o właściwościach zasad z kwaśną alfa
1
-
glikoproteiną i lipoproteinami. U noworodków obserwuje się zmniejszenie ilości
białek krwi zdolnych do łączenia leku. Jest to związane z ich niedostateczną syntezą
w wątrobie oraz róŜnicami jakościowymi w albuminie płodowej. ObniŜenie ilości
białek powoduje zmniejszenie wiązania większości leków oraz substancji
endogennych w tym bilirubiny. Realna groźba wystąpienia u noworodków
hiperbilirubinemii, spowodowana jest moŜliwością wypierania przez lek tej substancji
z połączenia z białkiem. JeŜeli lek będzie miał większe powinowactwo do albumin i
wyprze ją z połączenia białko – bilirubina, pojawi się zagroŜenie uszkodzenia przez
uwolnioną bilirubinę ośrodkowego układu nerwowego powodując tzw. "kernicterus".
Wiązanie z albuminą charakterystyczne dla osób dorosłych występuje dopiero około
pierwszego roku Ŝycia. Kwaśna alfa
1
-glikoproteina u noworodków, w porównaniu z
osobami dorosłymi wykazuje nie tylko róŜnice ilościowe, lecz takŜe jakościowe,
polegające na mniejszej zdolności wiązania leków kationowych, takich jak środki
znieczulające miejscowo, propranolol, werapamil czy chinidyna. Powoduje to, Ŝe u
noworodków istnieje większe niebezpieczeństwo toksycznego działania tych leków.
Na zmianę dystrybucji leków wpływa równieŜ mniejsza niŜ u osób dorosłych,
względna zawartość tłuszczu w organizmie. Z tego powodu u noworodków obserwuje
się zmniejszone wartości objętości dystrybucji leków rozpuszczalnych w tłuszczach.
Na przykład objętość dystrybucji diazepamu u noworodków wynosi od 1,4 do 1, 8
l/kg, natomiast u osób dorosłych waha się w granicach 2,2 – 2,6 l/kg.
2
Charakterystyczna dla wieku objętość dystrybucji leku powinna być brana pod uwagę
przy interpretacji stęŜenia leku w surowicy krwi, aby w ten sposób nie dopuścić do
przekroczenia dopuszczalnych stęŜeń w kompartmencie tkankowym.
Czynnikiem ograniczającym czas działania farmakologicznego wielu leków
jest szybkość ich metabolizowania do związków nieaktywnych. Przez błony
biologiczne transportowana moŜe być jedynie wolna lipofilna cząstka leku. Na skutek
metabolizmu dochodzi do zwiększenia jej polarności a tym samym do zwiększenia
rozpuszczalności w wodzie, przez co powstające metabolity mogą być znacznie
łatwiej eliminowane z ustroju aniŜeli substancje macierzyste. Istnieją leki podawane
jako formy nieaktywne tzw. "pro-leki", które do uzyskania aktywności
farmakologicznej wymagają reakcji metabolicznych. Lekiem takim jest palmitynian
chloramfenikolu, który u noworodków jest nieaktywny.
W biotransformacji leków istotną rolę odgrywa aktywność enzymatyczna
wątroby oraz szybkość przepływu krwi przez ten narząd. Zdolność organizmu do
biotransformacji leków jest po urodzeniu bardzo ograniczona w porównaniu z
osobami dorosłymi. Wynika to przede wszystkim z metabolicznej niedojrzałości
wątroby, przez co w tej grupie wiekowej, wątrobowy klirens leków jest mały.
Zdolność do syntezy większości enzymów wchodzących w skład układu mieszanej
funkcji oksydazy enzymów mikrosomalnych wątroby, biorących udział głównie w
reakcjach utleniania i redukcji, organizm nabywa juŜ w okresie Ŝycia
wewnątrzłonowego. Okres narastania aktywności enzymów biorących udział w
reakcjach II fazy, czyli głównie sprzęganiu z substancjami endogennymi jest znacznie
dłuŜszy i zaleŜy od rodzaju reakcji.
Niedojrzałość aktywności transferazy glukuronianowej u noworodków
manifestuje się m.in. Ŝółtaczką fizjologiczną. Na skutek braku łączenia się kwasu
glukuronowego z bilirubiną, dochodzi do wzrostu stęŜenia jej formy niezwiązanej,
która moŜe przenikać barierę krew - płyn mózgowo-rdzeniowy i osiągając w nim
wysokie stęŜenie wywołując wspomniany juŜ zespół - "kernicterus". Z niepełnej
aktywności tego enzymu wynikać równieŜ moŜe toksyczność chloramfenikolu,
objawiająca się w postaci tzw. zespołu "gray baby", powodowanego kumulacją
niesprzęŜonego leku.
Najwcześniej w Ŝyciu ontogenetycznym dojrzewa aktywność sulfotransferazy.
Większa zdolność do wiązania z siarczanami moŜe częściowo kompensować u
noworodków obniŜoną aktywność transferazy glukuronianowej. Stąd, niektóre leki
jak acetaminofen czy sulfacetamid mogą być zamiennie sprzęgane z grupami
siarczanowymi.
U dzieci powyŜej pierwszego roku Ŝycia, ze względu na większą aktywność
enzymów mikrosomalnych oraz większy przepływ krwi przez wątrobę, okresy
półtrwania dla niektórych leków np. przeciwpadaczkowych oraz teofiliny są
przeciętnie krótsze niŜ u noworodków i niemowląt oraz u osób dorosłych.
Prawidłowość ta powinna być brana pod uwagę przy sposobie dawkowania tych
leków. U noworodków i niemowląt jest równieŜ opisywana przejściowa niedojrzałość
aktywności N-demetylazy i 8-hydroksylazy. Brak aktywności tych enzymów
powoduje, Ŝe teofilina ulega zastępczej metylacji do kofeiny. W wyniku tego u
niemowląt klirens teofiliny jest obniŜony, a jej okres półtrwania przedłuŜony (ok. 30
h), w porównaniu do 3 - 9 h u osób dorosłych. Opóźnione dojrzewanie aktywności N-
acetylotransferazy determinującej szybkość eliminacji kofeiny powoduje, Ŝe równieŜ
okres półtrwania kofeiny moŜe być znacznie wydłuŜony, wahając się w granicach 40
- 230 h, w porównaniu z 4 h u osób dorosłych. Opisywane zmiany w farmakokinetyce
3
teofiliny oraz kofeiny są uzasadnieniem do monitorowania poziomu tych substancji w
surowicy krwi, celem uniknięcia wystąpienia objawów toksycznych.
W okresie noworodkowym znacznie większą rolę niŜ w późniejszych okresach
Ŝycia odgrywa pozawątrobowy metabolizm leków, zachodzący m.in. w ścianie jelita,
płucach czy nerkach. Fakt ten ma znaczenie przede wszystkim dla toksycznego
działania leków.
Nerki odgrywają znaczącą rolę w wydalaniu, dlatego jakiekolwiek zmiany ich
czynności mogą znacząco zmieniać szybkość wydalania leków i jego metabolitów.
Na wydalanie leków przez nerki składa się jeden lub więcej z trzech procesów
ulegających dojrzewaniu we wczesnym okresie postnatalnym: filtracja kłębkowa,
sekrecja kanalikowa i reabsorbcja kanalikowa. Pierwsze dwa procesy odpowiedzialne
są za wydalanie leku lub jego metabolitów, natomiast trzeci z nich powoduje
zwolnienie eliminacji. Szybkość filtracji kłębkowej, jest znacznie obniŜona u
noworodków, a wartości charakterystyczne dla osób dorosłych osiąga dopiero pod
koniec pierwszego roku Ŝycia. Sekrecja kanalikowa jest procesem wymagającym
nakładu energetycznego i przenośników białkowych. U noworodków zdolność nerek
do sekrecji jest mniejsza niŜ u osób dorosłych. Trzeci proces – wchłanianie zwrotne,
który podobnie jak filtracja kłębkowa jest biernym procesem przesączania leku, jest
równieŜ obniŜone, ze względu na mniejszy gradient stęŜeń pomiędzy przestrzenią
zewnątrz- i wewnątrzcewkową.
Niedojrzałość czynnościowa nerek rzutuje bardzo wyraźnie na eliminację
leków, która u noworodków przebiega znacznie wolniej niŜ w późniejszych okresach
Ŝycia. Te ilościowe róŜnice pomiędzy czynnością nerek u dorosłych i niemowląt
powinny być brane pod uwagę przy dawkowaniu leków, których klirens jest głównie
uzaleŜniony od szybkości wydalania z moczem. Dotyczy to przede wszystkim
antybiotyków aminoglikozydowych i penicylin, których klirens zaleŜy przede
wszystkim od dojrzałości czynnościowej nerek.
Farmakologia wieku rozwojowego została wyodrębniona z farmakologii
ogólnej wskutek narastających trudności w doborze i dawkowaniu leków u dzieci.
Postęp w medycynie stwarza coraz większe moŜliwości lecznicze, jednocześnie kaŜdy
nowy lek, bezpieczny dla dorosłych, moŜe stanowić istotne zagroŜenie dla
najmłodszej grupy wiekowej.
Aby uzyskać poŜądane wyniki lecznicze konieczne jest, oprócz prawidłowego
rozpoznania, wybranie odpowiedniego leku i zastosowanie właściwej dawki.
Wymaga to dobrej znajomości właściwości farmakologicznych oraz farmakokinetyki
leku, w zaleŜności od okresu rozwoju dziecka.
Piśmiennictwo:
1. BoŜkowa K., Prokopczyk J.: Podstawy farmakologii i farmakoterapii wieku
rozwojowego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 1997.
2. Zielińska E.: Znaczenie monitorowania stęŜeń leków u dzieci. Problemy terapii
monitorowanej. Wydawnictwo TTM Łódź, 1994, 5 (3), 103-109.
4
[ Pobierz całość w formacie PDF ]